Con presencia humana desde la época prehispánica. En la época colonial, la zona formó parte de las rutas comerciales y fue testigo de la interacción entre pueblos indígenas, colonizadores españoles y otras culturas.

Mesillas, como parte de Amealco, es conocida por su cultura indígena otomí, quienes han conservado muchas de sus tradiciones a lo largo de los siglos. La comunidad, como muchas en la región, tiene raíces agrícolas y ha evolucionado con el tiempo, combinando sus tradiciones con las influencias modernas.

Es importante mencionar que la historia específica de Mesillas puede estar entrelazada con la historia general de Amealco y Querétaro, y que gran parte de la identidad de la comunidad está influenciada por las prácticas y costumbres de los pueblos indígenas locales.